药审改革将引发药企大洗牌

我国的医药制造行业正经历一场风暴。

风暴眼是国务院8月18日颁布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称“《意见》”)。《意见》旨在提高仿制药质量，鼓励创新药研发。意见是一纲领性文件，对即将出台的《新药管理办法实施条例》和新版《药品注册管理办法》具有指导意义。

业内较为一致的看法是，国务院批准药品医疗器械审评审批制度改革，目的是想从体制上进行伤筋动骨式的改革，毕其功于一役。对于创新药与仿制药企业而言，前者将享受多重便利，后者多数药品可能被淘汰出局。

多数仿制药将出局

《意见》出台对于仿制药公司而言，不亚于一场地震，他们中的大多数可能会因此受到毁灭性的打击。食药监总局副局长吴浈在国务院新闻发布会上表态称，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。其他仿制药的一致性评价，将逐步在十年内解决。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，退出市场。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。

仿制药质量一致性评价，是个老生常谈的话题，食药监总局为何屡屡提及？这就需要弄明白三个问题：什么是仿制药，为何以2007年为节点，质量一致性评价对行业将产生什么影响？

回答上述问题，得先从我国仿制药行业的现状说起。来自食药监总局的数据显示，我国现有药品批准文号接近19万个，其中化学药12.2万个，约占2/3，其余为中药和生物制剂。由于我国在化学药研制上长期落后、自主创新严重不足，12.2万个化学药品中95%以上是仿制药。“如果按照国际上严格的创新药定义，恐怕99%都是仿制药。”奥吉娜药业董事长魏国平称，按数量讲，中国绝对是仿制药第一大国；从质量看，中国基本是仿制药的山寨之国。

何以见得？这从WHO对中国仿制药的态度可见一斑。WHO统计年鉴显示，中国进入WHO采购目录的药品数量仅6个，印度则是194个。更让中国医药人尴尬的是，WHO从中国采购的药品大多数用于非洲。何以至此？在魏国平看来，欠缺质量一致性评价是主因。换言之，WHO对中国化学仿制药的疗效与安全性并不认可。

仿制药与原研药的质量一致性评价为何如此重要？先说说什么是原研药，原研药在国际上的通俗叫法是品牌药，是指在世界上第一个研制出某一药物的公司品牌。原研药上市前，一般需要经过严格的动物实验、人体临床一、二、三期实验，然后经四期临床放大实验证明疗效准确、安全可靠后才能向市场推广。

仿制药是世界医药界特有的药品研发与生产制度，起源于1984年美国食品药品监督局，后被欧洲、日本等发达国家采用。魏国平解释称，虽然我国一直在生产仿制药，但从严格意义上讲，直到2007年7月10日国家食药监局颁布《药品注册管理办法》(局令第28号)，我国仿制药的质量才开始与国际接轨。而那时，12.2万个化学仿制药已按2005年5月1日实施的《药品注册管理办法》(局令第17号)完成注册审批，就此埋下了中国仿制药疗效问题的祸根。

所以，2007年是个分水岭，食药监总局的态度也很鲜明，质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在此之前的仿制药是按照“同类仿制药的国家标准”进行对照的，有点“掺水之后再掺水”的意思。同时，2000年以前，药品都是由各省审批，各地标准高低宽严都不一致。

魏国平说，美国食药监局规定，仿制药的剂型(如片剂、胶囊、口服液)、药物(活性成分，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬)含量、用法用量，不仅要与原研药完全相同，最为关键的是疗效必须一致。如果仅仅剂型、药物含量相同但疗效不一致，就不能称之为仿制药，而是仿冒药、山寨货。

那么，如何评价仿制药与原研药疗效的一致性？做法就是国际通行的人体生物等效性试验。选择18-24个健康志愿者，进行原研药与仿制药的双盲试验，通过对受试者血液中药物含量的统计学分析处理，来判断仿制药与原研药疗效是否一致，要求二者的相似度到达80%-130%。形象地讲，仿制药与原研药有母子般的“血缘关系”，不仅相貌相似，更需“DNA”相近，否则就是“狸猫换太子”。

但客观情况是，我国的仿制药与原研药的关系已经远远超越“母子关系”。2005年5月1日国家首部《药品注册管理办法》(局令17号)第二十五条规定，“申请已有国家标准的化学药品注册，一般进行生物等效性试验”。文件强调的原则是“一般”而非“必须”。

2007年7月10日，国家食药监局修订《药品注册管理办法》，其中第七十四条规定，“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用”。需要特别注意的是，中国仿制药参比的是“被仿制药”，而非“原研药”。这也是我国仿制药与国际通行仿制药的本质差异点。

通俗地讲，国际标准仿制药只能是“母女一代”关系，而中国仿制药可以是“奶奶孙女二代”、“太奶奶孙女三代”关系。形象地说，中国仿制药和原研药都出了“五服”的血缘范围了。

到此，就不难理解2007年前上市的仿制药，为何必须完成与原研药的一致性评价。魏国平认为，现在市面上的12.2万个仿制药，最终能通过与原研药生物等效性试验的少之甚少。绝大多数仿制药在研制过程中，根本没做过与原研药处方与工艺对比的系统研究，有的名义上做了，但有造假的难言之隐。

由此看来，除了那些已经建立了强大研发队伍、能自己解决一致性评价中的技术难题的药企外，其它药企只能淘汰出局。“全国4700家药企中，九成的中小药企没有研发中心，剩下一成的大中型药企，有强大研发能力的也是凤毛麟角。”魏国平说，质量一致性评价，是所有仿制药企业绕不过的坎儿。

创新药享多项便利

在仿制药蒙受当头一棒之际，创新药行业开始偷着乐。《意见》对创新药的审评审批给予诸多方便，旨在加快创新药上市节奏。《意见》提出，对创新药实行特殊审评审批制度；加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。

同时，开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。

"从本次药审改革文件由国务院层面下发就可以看出，国家对于我国新药研发的重视程度已经上升到战略层面。这意味着中国制药创新将迎来新的发展阶段。"对于上述政策的落地，上海某药企研发负责人张华如是评价。

恒瑞医药主管研发的副总经理张连山表示："我们非常欣赏国家层面在药品审评审批方面做出的重大改革，这将极大地改善我国制药创新环境，对创新的支持力度很大，有利于促进国内制药企业研发创新的积极性，对国内新药的质量水平提升和上市速度预计都会有较大的意义。"

近年来国家一直在各个层面推动我国药物创新的发展，尤其是重大疾病和临床急需药物的创新研发。各项政策接连推出，比如2009年《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，2013年《生物制品特殊审批程序品种界定说明》下发，同时《临床急需仿制药优先审评工作程序》也在制定当中。

这一系列政策的先后推出，为我国重磅领域产品的申报上市带来有效促进作用。截至2015年3月11日，CDE的重大专项注册产品受理号共有205个，特殊通道的注册产品受理号共942个，包括进口受理号391个和国内产品受理号551个，抗肿瘤药是特殊通道申报最多的领域。

其中，恒瑞医药是特殊审批品种总数、临床申报数和生产申报数最多的企业，恒瑞已经上市的一类新药艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼等近年国内上市的重磅产品均是通过特殊审批上市。此外，江苏豪森、浙江海正等也是特殊审评审批产品较多的企业。

"目前国务院层面的文件主要是框架性内容，后续相信CDE会给出更加具有操作性的细则文件，比如肿瘤药会否采取备案制；审评审批时间缩短能否达到2-3个月；罕见病如何定义，国家是否会在价格和税收等方面予以支持。这类问题都是我们所关心期盼的。"张连山告诉中国证券报记者。

张连山提到的具体细则，同样是作为研发负责人的张华关注的核心。张华说，从美国罕见病药物的发展来看，后续的支持政策对药物上市的速度有着至关重要的作用。尤其是2012年《FDA安全与创新法案》正式实施，癌症药物、孤儿药和抗感染药物的研发上市速度大为加快。宏源证券研究报告指出，近年FDA通过特殊通道批准的药物明显增加。2012年FDA批准的39个新药中，22个(56%)是通过其中1条特殊审评项目获批的，9个(23%)新药则是通过2条以上获批。

这意味着，制定具体的实施细则或许会成为某个领域发展速度的关键性因素，针对不同情况给出不同的方案会是更有操作性的做法。张华指出，目前国内许多疾病用药领域在研发方面存在的问题并不一样，比如儿童药物的研发障碍并不在于审评审批的快慢，而在于研发困难，包括临床试验和药物定价等。

"当前中国本土的研发创新能力已经在很多领域都有大的突破，未来国家对药物创新的鼓励支持不能仅仅停留在直接的项目资金支持等粗浅层面。制定相关政策，让企业能够看到更加长远的发展路径和前景，让各项环境更加透明，政策规划更加明晰，是真正的研发企业最需要的内容。"张华说。

《意见》在鼓励创新方面还有另一个亮点：将试点上市许可持有人制度。之前我国的药品批文都是和药品工业企业资质绑定的，如果你是一个科研组织，研发出了某种新药，要么卖给企业，要么投资建厂，没有第三条路。卖给企业是一锤子买卖，很多科研人员不甘心，也不利于持续创新；而要投资建厂其实有点浪费资源，因为中国制药业目前看来硬件资源已经过剩了。

吴浈解释，"实行上市许可持有人制度，使得我们的科研人员、科研机构在创新活动过程当中拥有产品的所有权，只要他拥有了所有权，就可以把这种产品变成资本，而不简简单单是商品，而是资本，可以入股，可以投资，也可以委托生产。这样的话，使得创新的活力大大提升。"

清理审评积压

这些年，药品审评周期过长，一直是食药监总局久治不愈的顽疾。

国家食药监总局副局长吴浈列了一组数字：现在在审的药品有2.1万个品种，其中90%是仿制药。再进一步细化，其中8个品种有100多家企业在申报；23个品种有50-99家在申报；89个品种有20-49家企业申报。吴浈表示，2016年初步消除积压；2017年实现年度进出平衡；2018年将按时限完成审评。

审评人员数量太少是药品审评周期过长的客观原因。吴浈说，目前总局一年接到的报批是8000-10000件，但是审评人员只有120人。而美国食药监局仅化学药品审评人员就有5000人，每年承担的审批品种只有3000个。将来，"审评中心会借助社会资源，包括一些科研机构、高等院校，以及药监系统的现有审评人员，把资源调动起来，我们完全可以通过购买服务的方式，把一些技术力量集中到我们这里来。"吴浈说。

在《意见》下发之前，食药监总局已于7月31日下发《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》(下称"140号文")。针对临床数据造假，140号文给出严厉的处罚措施：核查人员在药品审评过程中，发现药品研制资料不完整、不真实的不予批准；发现有临床数据弄虚作假的，追究参与造假的申请人、临床试验机构或合同研究组织中直接责任人的责任，并将其列入"黑名单"向社会公开相关信息；临床研究资料弄虚作假申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理；参与临床试验资料弄虚作假的临床试验机构和合同研究组织整改验收完成前不接受其参与研究的申报资料；弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料十年内不予受理。

医药界对此较为一致的意见是：这些处罚措施的严厉程度史无前例，最高层决心可见一斑。

魏国平介绍，药品注册申请资料造假在业界是公开的秘密，从初始研究资料、生产工艺数据到临床试验(其中包括生物等效性试验)报告，形成了一条灰色的造假产业链，已然成为阻碍我国医药工业健康发展的毒瘤。造假猖獗的原因有许多，有历史原因，有审批管理部门的原因，有申请单位的原因等，但根本原因则是我国药品研发队伍总体技术能力低下。

临床研究公司泰格医药总经理助理刘春光示，此次140号文对药品注册的问题清理，对行业主流药企是明显的利好，泰格已经将这次市场整顿视为进一步扩大业务的历史性机会在全国布局。

刘春光同时提出，过往大型药企组织较大团队做药品注册申报甚至实施临床项目的做法可能面临调整，从利益回避的原则出发，外包给第三方临床研究合同机构是较好的选择。而那些小型研发企业，如靠帮企业做申报资料的，此次可能全部被淘汰出局，在产业的提升过程中，行业的洗牌在所难免。

刘春光判断，经过这轮清理整顿，获得资本支持的创新药研发企业的市场份额会明显增加。在机会面前，像泰格医药这样出身于国内市场的临床研究公司，相比跨国企业产业链条更加丰富，对市场的反应速度更敏捷，适应国内环境把握机会的能力更强，立足国内拓展全球的发展前景会持续看好。

广州博济医药生物技术股份有限公司副总经理谭波也认为，从140号文中可以看出监管当局对于解决药品注册申请积压问题的决心和态度，同时也体现出变"堵"为"疏"的策略，引导、鼓励企业创新，以解决临床急需。