2024年9月27日上午，北京大学生命科学学院高宁教授应邀来访，并做客《生物电镜大讲堂》，为南科大师生带来了一场题为“Structural insight into the membrane organization of red blood cells”的学术报告。本次报告由廖茂富讲席教授主持。

   高宁课题组近期主要采用冷冻电镜技术研究了多种与红细胞膜骨架相关的蛋白质复合物的结构和功能机制。在报告中，他分享了红细胞膜骨架的核心复合物——血影蛋白-肌动蛋白连接复合体的相关研究成果，以及最新的有关ABCC4蛋白的研究进展，为大家带来了一场精彩纷呈的学术报告。

我们对膜骨架的认识最早源于红细胞。上世纪60年代，科学家们首次在红细胞中确认了这一结构的存在。此后，许多研究集中探讨了其在神经元中的作用，而高宁老师的早期研究也以神经细胞的轴突为主要对象。随着研究的深入，高宁老师发现红细胞的膜骨架更适合通过冷冻电镜技术进行研究，并最终成功解析了相关的蛋白复合物结构。

高宁老师课题组利用冷冻电镜（Cryo-EM）技术解析了从猪血红细胞中分离得到的膜骨架核心复合物——血影蛋白-肌动蛋白连接复合体的高分辨率结构。结构分析揭示了一个此前未报道的组成因子SH3BGRL2。通过同源序列分析，他们发现该蛋白在哺乳动物红细胞中是保守的。从整体上看，连接复合体的组成因子与内部多个亚基相互作用，形成了一张复杂的相互作用网络，共同维持了血影蛋白-肌动蛋白连接复合体的结构稳定性，为理解膜骨架的组装及其分子机制提供了精细的结构框架。

面对研究中的挑战，高宁老师提到：膜骨架是一种高度不均匀的网状结构，不同于常规的冷冻电镜单颗粒样品，这对样品的冷冻制备提出了很大挑战。除了在制样方法上的创新外，高宁教授还介绍了结构分析工作的难点。在数据处理过程中，他们通过多次颗粒挑选和多轮分类，再结合多次添加“mask”的计算方法，显著提高了分辨率。这项工作通过分析“半纯化”的样品获得高分辨率结构，开辟了冷冻电镜应用的新路径。

高宁课题组利用冷冻电镜技术解析了膜骨架核心蛋白复合物——血影蛋白-肌动蛋白连接复合体的高分辨率结构，揭示了其在维持细胞结构稳定性和可塑性方面的作用机理。这些详细的结构信息不仅有助于理解红细胞膜骨架的超强稳定性和极大的可塑性，也为分析遗传性红细胞疾病的致病机制提供了新的线索，从而为未来的治疗策略提供了新的线索。